By: Alison T Stopeck1, Patricia A Thompson2, Pavani Chalasani3
1, MD Professor of Medicine, Arizona Cancer Center, University of Arizona Health Sciences Center; Director of Clinical Breast Cancer Program, Arizona Cancer Center; Medical Director of Coagulation Laboratory, University Medical Center; Director of Arizona Hemophilia and Thrombosis Center
2, PhD Assistant Professor, Department of Pathology, University of Arizona College of Medicine
Pavani Chalasani, MD, MPH Assistant Professor of Medicine, Section of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Arizona Health Sciences Center, University of Arizona College of Medicine
3, MD, MPH is a member of the following medical societies: American Association for Cancer Research, American College of Physicians, American Society of Hematology, SWOG, American Society of Clinical Oncology, Hemostasis and Thrombosis Research Society
年龄增长和女性性别是公认的乳腺癌危险因素。散发性乳腺癌在年龄小于40岁女性中比较少见,但此后显著增加。年龄对风险的影响在SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results)数据中有说明,其中小于50岁女性侵袭性乳腺癌的发病率为44.0/10万,50岁以上女性发病率为345/10万。[5]
第一次怀孕年龄较晚、未生育、月经起始年龄早和绝经较晚均与乳腺癌的风险增加正相关。[9, 10, 11, 12, 13]长时间暴露于升高的性激素长期以来被认为是发生乳腺癌的一个危险因素,解释了乳腺癌和生殖行为之间的关联。[14, 15]女性乳腺癌患者二级预防的临床试验已经证明了选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)和芳香酶抑制剂对复发和发生对侧乳腺癌的保护作用。[16]高乳腺癌风险女性使用SERMs可以预防侵袭性、ER阳性的癌症。[17, 18, 19]这些数据支持雌二醇及其受体作为降低风险的一个主要目标,但未确立循环中激素水平是否可预测风险增加。一些流行病学和系统性分析支持高雌二醇妇女乳腺癌风险增高。[20, 21]EHBCG(Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Groug, 内源激素与乳腺癌协作组)报道的雌二醇水平最高四分之一人群的相对危险度为2.58。[22]在全面审查了收集到的数据,BCPCG(Breast Cancer Prevention Collaborative Group,乳腺癌预防协作组)把在风险预防模型验证阶段可能包含的另外因素调高了优先级,其中包括血浆游离雌二醇水平。[21]目前,不推荐在乳腺癌风险评估中常规测量血浆激素水平。在乳腺癌病因学研究中最广泛研究的一个因素为以口服避孕药(oral contraceptives, OCs)和激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)形式使用的外源性激素。[23, 24]总体证据表明当前使用口服避孕药群体的风险升高约25%。停止使用口服避孕药后,随着年龄和时间增加,风险似乎下降。口服避孕药者,停止服药约10年后风险降回到人群平均水平。病例-对照和前瞻性队列研究的数据支持,绝经后使用HRT则乳腺癌发病率和死亡率的风险增加。[25]乳腺癌的风险增加已经与暴露时间正相关,所观察到的最大风险是对激素敏感性小叶、混合导管-小叶癌和小管癌。[25]服用混合性HRT女性的风险高于仅服用雌激素者。[26]
在WHI(Women's Health Initiative, 妇女健康行动)试验中,与安慰剂组相比,随机分配到混合性HRT组女性侵袭性乳腺癌的发病率增加26%。相反,与安慰剂组相比,子宫切除术后单独使用雌激素(偶联的马雌激素)的女性其乳腺癌风险降低23%(但不显著)。在一项延长随访(中位数,11.8年)的研究中,女性子宫切除术后雌激素单独治疗5-9年与侵袭性乳腺癌年发病率(0.27%;安慰剂组0.35%)降低23%有关。[27]只用雌激素女性组乳腺癌死亡人数较少。这些发现与来自大型观察性的病例-对照和前瞻性队列研究相反,之前发现单纯使用雌激素与风险增加相关(虽然增幅均比用使用联合的HRT小)。[28]
使用HRT时,临床医师应提供最新的证据和潜在的收益-危害评估的讨论给病人。因为单独使用雌激素有子宫内膜癌风险,美国FDA目前建议,根据患者个体情况,对于子宫完整女性的绝经期症状使用雌激素加孕激素的激素替代治疗(HRT),在最短时间内使用最低有效剂量以缓解症状。目前对乳腺癌高风险女性(即女性有乳腺癌家族史、病史或良性乳腺疾病史)没有使用HRT的正式指南。仅有少数研究评估了诊断乳腺癌后HRT的效应。其中最大的,HABITS(Hormone replacement therapy after breast cancer, is it safe?,诊断乳腺癌后激素替代治疗安全吗?)研究被提前终止,因为HRT使用2年出现不能接受的乳腺癌复发比例和对侧乳腺的疾病(危险比为3.5)。[29]另一项随机化临床试验,在随访女性中位数时间达4.1年后,未观察到乳腺癌复发风险的增加。[30]含孕激素的HRT仅限于间歇性使用,避免连续给药。含有雌激素和孕激素的复合制剂禁用于有侵袭性病史、有导管癌或小叶原位癌病史、很强的乳腺癌家族史的女性。该建议提出了一个显著的挑战,即对于患严重更年期综合征的患者如何处置。
不同组织学类型的发病率在这段时间内变化显着。普通导管癌从1987至1999年小幅增加,而侵袭性小叶癌和导管-小叶混合癌在此期间显着增加。[58]对于<50岁女性,乳腺癌发病率从1980年代中期至后期保持稳定。DCIS的比例自2000年后已经稳定[59]早在1999年,侵袭性乳腺癌的比例下降已经明显,女性>50岁者该比例在2001-2004年显著下降。同一时期,ER-阴性和<50岁女性的癌症发病率未见明显变化。2001-2004年发病率下降过程中以2002-2003年降幅最大,但仅限于非西班牙裔白人。[60, 61, 62, 63]发病率下降的原因已有广泛争论。乳腺癌的发病率自百万妇女研究(Million Women Study)报告后开始下降[64]但妇女健康行动(Women's Health Initiative)报告了绝经期综合征治疗中使用了混合雌激素与孕激素HRT女性乳腺癌较高的数据。近乎立即的减少使用混合的HRT治疗绝经期综合征被广泛接受是乳腺癌发病率降低的主要原因。[62]但Jemal和Li认为,乳腺癌发病率的下降早于混合性HRT使用的下降,且发病率的下降是部分由于乳房x线筛查的饱和,当1990年代晚期乳房摄影筛查比例稳定时乳腺癌的发病率也达到平台期。[58, 61]人群的饱和可预测未确诊或现患病例人群将减少。对于>69岁女性,乳腺癌发病率早在1998年开始下降,当时筛查首次达到平台期。这一观察结果与若普遍筛查和早期检测有效,应导致60-70岁女性出现一个发病率高峰,随后下降的预测结果一致。这正是目前报告的筛查后人群的模式。[65]Jemal等指出的第二个现象为,尽管有平台期效应的证据,仅用筛选饱和无法解释发病率的显着下降或下降的模式。只在ER-阳性肿瘤中观察到发病率下降(ER-阴性肿瘤未观察到);这些发现支持竞争性假设,即暴露于混合性HRT雌激素与合成的孕激素促进了未检出肿瘤的生长。在这种情况下,停止混合性HRT用于人群水平可能导致肿瘤生长消退或减缓。有人认为后者将导致检出的延迟。总体上,2005-2009年发病率数字(目前可获得的最新数据)提示乳腺癌的总体新发病率自最初下降后保持稳定。但值得注意的是,2005-2009年间,65-74岁女性年度百分比增加2.7%,与2001年该年龄组的发病率数字平行。[5]尽管该年龄组人群HRT使用很少,但发生率上升[66],这提示2002年以后HRT使用随即减少可能没有导致乳腺癌新发病例的持续下降。
原位导管癌分为粉刺亚型(即多孔型、微乳头型和紧密型)和非粉刺亚型,一种提供更多进展或局部复发可能性的预后信息的划分。一般情况下,粉刺亚型比非粉刺亚型原位导管癌的预后差(参见组织学)。约10-20%原位小叶癌女性在确诊后15年内发展为侵袭性乳腺癌。因此,原位小叶癌(LCIS)被认为是乳腺癌风险增加的生物标志物。浸润性导管癌是最常诊断的乳腺肿瘤且有经淋巴管发生转移的倾向。与导管癌相似,浸润性小叶癌通常先转移至腋窝淋巴结。但后者还有多灶转移的倾向。因此其预后与导管癌也相似。典型的髓样癌预后通常较好,尽管这种类型的乳腺癌与预后不佳的特点有关联,包括ER阴性、高肿瘤分级、高增殖率。然而,对609例NSABP( I and II stage National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,I和II期国家外科辅助乳腺与肠道项目)方案中不同髓样乳腺癌标本的分析显示,总体生存及预后不如之前报道的好。非典型性髓样癌预后更差。
许多早期乳腺癌无症状,尤其在乳房筛查中被发现时。较大的肿瘤可表现为无痛性肿块。疼痛或不适不是乳腺癌的常见症状;只有5%的恶性肿块患者有乳房疼痛。通常,收集病史的目的不是诊断而是风险评估。有一级亲属乳腺癌的家族史是最广泛认可的患乳腺癌的危险因素。USPSTF(The US Preventive Service Task Force,美国预防服务工作组)更新了针为女性BRCA相关癌症的风险评估、遗传咨询和基因检测的2005指南。目前USPSTF建议如下[74,75]: