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非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)（中）

By: Winston W Tan1, Syed Huq2

1 MD, FACP Associate Professor of Medicine, Mayo Medical School; Consultant and Person-in-Charge of Genitourinary Oncology-Medical Oncology, Division of Hematology/Oncology, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic Jacksonville; Vice Chairman of Education, Division of Hematology/Oncology, Mayo Clinic Florida

2 MD Fellow, Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, University of Missouri-Columbia School of Medicine, Ellis Fischel Cancer Center

4 辅助检查

4.1 方法注意事项

有长期吸烟史或其它肺癌危险因素的患者，出现持续性呼吸道症状应立即进行胸部x线检查。因胸部良性病变和转移性恶性肿瘤与肺癌在胸部x线上表现相似，必须进行组织学确诊。可通过痰细胞学检查、支气管镜或CT引导的肿块胸腔穿刺，取决于肿瘤部位(见图 3)。

图 3 非小细胞肺癌。疑似肿瘤的诊断方法

分期性辅助检查

因分期在肿瘤治疗决策中的重要作用，所有非小细胞肺癌患者必须被恰当的分期。应进行一个完整的NSCLC分期的辅助检查以评估病变程度。在美国，非小细胞肺癌标准的分期辅助检查包括7个主要内容(见图 4)。

图 4 非小细胞肺癌分期辅助检查。

这些检查所获信息可进一步提示下一步检查(如影像学检查)。若患者可能通过手术切除治愈，可能需要侵入性(有创性)分期方法如纵隔镜和纵隔切开术以评估纵隔淋巴结。正电子发射断层扫描(PET)可用于检测受累的淋巴结，淋巴结受累的状况可能影响能否手术的决策。

一项Annema等的研究确定了疑似NSCLC患者，腔内超声成像和手术分期组合比单纯手术分期对纵隔淋巴结转移的灵敏度更高。[46]这可减少不必要的开胸手术。

参见非小细胞肺癌的分期的汇总表。参见肺癌分期--放射学选项，一个重要的图像幻灯片，以帮助确定疾病进程的分期。

其他检查

心电图(ECG)对确立基线检查结果和鉴别临床症状(如胸痛、呼吸困难)有帮助。肺血流动力学改变通常有心电图改变。

床边测试的呼气峰流速是鉴别气流阻塞的良好指标。肺癌与气流不畅的慢性阻塞性肺疾病(COPD)较之与没有明显气流阻塞性疾病的联系更密切。

4.2实验室检测

每个病人应进行全血细胞计数(CBC)，用于分期，尤其在开始化疗之前。在紧急情况下，CBC对于初步评估没有帮助。对于有广泛远处转移患者的CBC检查可帮助确定浸润性病变是否为传染性。对于最近进行过化疗有发热的患者应检查CBC，看有无中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数<1000/μL)。

肺癌有引起副肿瘤综合征(见下表)的倾向。这些患者的恰当检查，可能包括血清电解质、血尿素氮(BUN)、肌酐、钙、镁(图2)。

非小细胞肺癌相关的最常见的代谢异常是高钙血症，通常发生于鳞状细胞癌因肿瘤分泌甲状旁腺激素相关肽(parathyroid hormone-related peptide, PTH-rP)的结果。这可通过确认正常血清甲状旁腺激素(PTH)水平与甲状旁腺功能亢进区别。

其它电解质异常包括低钠血症，在这种情况下应考虑抗利尿激素异常分泌综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)。低钠血症、血清渗透压<280 mOsm/kg、高尿渗透压是SIADH的标志。

肝功能检查(AST、ALT、GGT、PT/INR(国际标准化比率))和ALP水平最初通常没有帮助。但对晚期疾病患者，上述指标升高分别可能提示肝转移和骨转移。

卧床患者的动脉血气(ABG)水平有助于检测呼吸衰竭(如酸中毒、高碳酸血症、缺氧)的患者。活动性全身疾病或呼吸困难的患者应检测ABG水平。

4.3胸片

疑似肺部恶性肿瘤患者首先会被要求做胸部X线摄片检查。胸片获得的线索可提示肺癌的诊断，但对确定其组织学类型可能无益。若胸片上肿瘤清晰可见且可测量时，胸部X线检查有时可用来监测治疗反应。

胸片可能会显示以下内容：

肺结节、肿块或浸润(请下面第一个图)

纵隔增宽

肺不张

肺门增大

胸腔积液(见图 5)

爆米花样钙化通常是一个良性病变的放射学特性。

通过胸部X线检查偶然发现肺癌患者的百分比一直很低。随机化、对照试验显示，使用胸部x线摄片筛选不能降低肺癌死亡率。[47,48]该主题的完整信息参阅非小细胞肺癌影像学检查。

4.4 CT检查

胸部CT扫描(见下图)是分期标准。胸部CT扫描结果和临床表现通常允许假定的非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)之间的鉴别。大规模的淋巴结肿大和直接侵袭纵隔通常与小细胞癌有关。肺门内或邻近部位的肿块是SCLC特异性表现，可见于约78%的病例。[49]

非小细胞肺癌扩散的常见部位包括肝脏和肾上腺；因此胸部和包括肝脏和肾上腺的上腹部CT扫描是一个新诊断非小细胞肺癌患者的分期辅助检查的最低标准。腹部CT扫描偶然检测到的肺结节往往是良性的。[50]

图 5 非小细胞肺癌。支气管镜检查确诊为非小细胞癌的一个大的、中央型病灶。

若有神经系统症状或体征(如精神状态改变)，可能需要脑部的CT扫描或核磁共振成像(MRI)扫描。大多数胸外科医师在试图最终切除肺部恶性肿瘤之前都会进行的脑部成像检查。

2014年的美国国家综合癌症网络(NCCN)的肺癌筛查指南建议用低剂量螺旋CT扫描(LDCT)筛查特定高风险的烟民和既往烟民。[51]在该循证肺癌指南第三版中，美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians, ACCP)建议因其年龄和吸烟史有显著高肺癌风险的患者应进行LDCT筛查。[52,48]

但2013年一份包含53452例国家肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial)获得的高肺癌风险者的数据分析，Patz等确认利用LDCT进行肺癌筛查中非小细胞肺癌有22.5%的过度诊断(即检测缓慢进展性癌症)，肺癌总体有18.5%的过度诊断。Patz等认为当医生讨论LDCT肺癌筛查的时应考虑到过度诊断的风险(可导致治疗费用、焦虑、治疗相关的发病率增加)。[53,54]

图 6 小细胞肺癌。胸部对比增强的CT扫描显示一个大的左肺及一个肺门肿块，侵及左肺动脉。

4.5磁共振成像(MRI)

若疑似脊髓压迫时，建议患者MRI是评估病情最有用的。此外，脑部MRI检测中枢神经系统(CNS)转移性病变较CT扫描的灵敏度高很多。当肺上沟及臂丛神经处肿瘤的CT扫描结果不确定时，可用MRI检查。

4.6骨骼闪烁成像

骨骼系统是肺癌转移的常见部位。若患者报告骨痛或若他们的血清钙和/或碱性磷酸酶水平升高，应进行骨扫描以寻找骨转移病灶(见图 7)。

4.7正电子发射断层扫描(PET)

使用氟18-2脱氧葡萄糖(fluoro-18-2-deoxyglucose, FDG)的PET扫描(见下图)已被证明是一种评估孤立性肺结节非常好的检查方法，已获美国FDA批准用于此适应症。FDG-PET扫描用于检测恶性肿瘤的平均灵敏度和特异度已报告分别为0.97和0.78。[55]但一份Deppen及其同事的meta分析发现，相对于没有地方性肺部感染流行的区域，有地方性肺部感染流行的区域FDG-PET检出恶性肿瘤的特异性较低。[56]

研究还表明，若其它检查方法无法明确全身性扩散的异常病灶且可能影响患者治疗选择时，PET扫描有助于寻找全身性扩散的病灶。但也发生假阳性和假阴性的结果。

其他数据已经出现，强调非小细胞肺癌患者PET扫描的重要性。PET扫描似乎比CT扫描的纵隔疾病分期更敏感、更特异、更准确。放射性摄片和CT扫描显示了结构上的图像，PET扫描揭示了所研究区域的性质。PET扫描通常可检测CT扫描没有显现的异常。

图 7 小细胞肺癌。全身核医学骨扫描及前和后图像比对显示了增加放射性示踪剂活性的骨盆、脊椎、肋骨和左肩胛骨多个异常区域。

这些发现与骨转移性疾病一致。小细胞肺癌患者的骨骼通常受累。

发表的报告提示，非小细胞肺癌分期的病例数受PET扫描结果影响可能高达60%，且多达25%的病例在PET扫描后可能需要上调分期。

对于解释基于PET扫描结果可能因此患者要拒绝治愈性外科手术时需要谨慎。

4.8痰细胞学检查

中心部位的支气管内肿瘤可能脱落恶性细胞到痰中。(这种部位和脱落细胞的趋势最常见于鳞状细胞癌)。因此，若结果是阳性的，痰细胞学检查可以是一个快速、价廉的诊断性测试。痰细胞学检查的假阳性率为1%，但假阴性率高达40%。

痰细胞学检查不能提供不同的病理亚型之间可靠的鉴别。支气管镜获得的细胞学和经胸活检组织学之间不一致的结果时常发生。

痰细胞学诊断的准确性取决于严格样品采集(至少3个样品)和保存技术，以及病变部位(中央型 vs 外周型)和肿瘤的大小。[57]中心型肿瘤的检出率达71%，但周围型的不足50%；因此，检测结果阴性常需进一步检测。

几个大型研究未发现使用痰细胞学和胸部X线检查作为早期检测是低价高效的。在一个小型研究中，细胞学标本用于检测EGFR和KRAS突变；但该做法仍然需要验证。[58]

图 8 小细胞肺癌。正电子发射断层扫描冠状面显示左侧肺门及左肾上腺区域有代谢活性增加，与肺门部肿瘤与左肾上腺转移病情一致。

对于半侵入/创伤性检测如支气管镜或经胸针吸活检(见下)可能增加风险的高危患者，可建议使用痰细胞学检查。但目前随着先进的X线成像技术和活检程序的发展，痰细胞学检查不常用于非小细胞肺癌的诊断。

4.9支气管镜

疑似肺癌时，支气管镜是直接可视肿瘤的方法，可确定气道阻塞的程度，并可通过可视化肿瘤的直接活检、支气管刷和洗液和气管穿刺活检直接采集活检材料。

疑似肺癌时是否进行诊断性支气管镜检查很大程度上取决于病变的部位(中央型 vs 外周型)。[59]支气管镜是中央型肺癌的首选检查，联合检查的灵敏度达88%。当存在粘膜下肿瘤扩散或支气管旁肿瘤导致气管压迫时，增加经支气管针吸活检和支气管内超声获得细胞学或组织学样品，支气管内镜的灵敏度进一步增加。[60]

4.10活检

在CT或透视引导下的经胸穿刺活检，尤其适用于肺外周型肿瘤，因支气管镜可能无法检查外周型肿瘤。一个肿瘤的阳性发现是可靠的；但假阴性率高达为26%，因此经胸穿刺活检一般不用于排除癌症。

也可从其他的异常部位(如增大可扪及的淋巴结、肝、胸腔或心包积液、可及性骨病变)获得诊断性材料。

4.11胸腔穿刺(超声引导)

有呼吸窘迫的患者，胸腔穿刺既可是诊断性也可是治疗性。胸腔穿刺的灵敏度只有80%，特异度大于90%。疑似肺癌患者有胸腔积液时，若胸水细胞学结果为阴性(至少2次胸腔穿刺后)，推荐胸腔镜作为进一步诊断辅助检查。

4.12胸腔镜和纵隔镜

胸腔镜通常用于支气管镜检查或CT引导下穿刺活检后仍未确诊的肿瘤。胸腔镜也是恶性胸腔积液管理的重要工具。

视频辅助的胸腔镜(video-assisted thoracoscopy, VAST)是一种较新的、可用于诊断或分期目的的外周小肿瘤(直径<2 cm)、胸膜肿瘤或胸腔积液的取样检查。[60]该检查安全、可提供高度精确、患者风险最小的确切诊断。报告的灵敏度范围在0.80-0.99之间，特异度范围在0.93-1之间，阴性预测值在0.93-0.96之间。[60]利用辅助性VAST的生存率与完全的VAST有可比性且为更廉价。[61]

纵隔镜

纵隔镜可用来获取已侵入纵隔的癌症组织。[62]通常用于试图完全切除肺癌前的纵隔中肿大的淋巴结(见CT扫描)状态的评估。

4.13分子检测

分子检测是有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的全部病理学评价的一个重要组分。这包括检测EGFR(epidermal growth factor receptor)突变和ALK(anaplastic lymphoma kinase)突变。需要利用非常有效、毒性低的靶点治疗有EGFR和ALK突变的患者时应进行这些分子(EGFR, ALK)突变检测。

据美国病理学家学会(College of American Pathologists, CAP)、国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)、分子病理学协会(Association for Molecular Pathology, AMP)联合发表的新的国际循证指南，所有适合利用靶向药物治疗的肺腺癌患者应进行遗传学异常检测，不论其临床变量如性别、种族、吸烟状态。[63, 64, 65, 66]

临床试验数据表明，完成这些测试并进行相应的靶向治疗的患者有更好的结局。[63,64,65,66]目前可获得的靶向治疗药物包括两个EGFR抑制剂(erlotinib, 厄洛替尼和gefitinib, 吉非替尼)和一个ALK抑制剂(crizotinib, 克里唑蒂尼)。其它各种靶向药物正在开发的后期阶段。

2013年5月，美国FDA批准了cobas EGFR突变试验(cobas EGFR Mutation Test)，是一种厄洛替尼的伴随诊断。[67]这是第一个获FDA批准的伴随诊断，可检测EGFR基因突变。该突变测试允许医师确定NSCLC患者能否接受厄洛替尼作为一线治疗。

Cobas EGFR突变试验的安全性和有效性是建立于EURTAC研究的临床数据基础上，并显示有特定类型EFGR突变(外显子19缺失或外显子21替换突变, L858R)的NSCLC患者接受厄洛替尼治疗时的无进展生存期达10.4个月，而接受标准治疗者无进展生存期为5.4个月。[68]

也可进行Ras突变检测。Ras基因突变是一个侵袭性疾病、预后较差的标志物。新的靶向该突变的药物和治疗方案(如司美替尼+多西他赛[69])目前正在开发，因此这类患者应考虑加入临床试验。更多信息，参阅非小细胞肺癌遗传学。

4.14组织学发现/病理结果

世界卫生组织(WHO)更新的肺癌分类广泛使用。非小细胞肺癌(NSCLC)包括鳞状细胞癌(SCC)、腺癌和大细胞癌。某些肺癌患者显示两种以上的组织学表现。鳞关细胞癌先前是非小细胞肺癌最常见的类型，但腺癌的发病率似乎在增加，尤其在女性。

鳞状细胞癌对吸食烟草的剂量-反应关系明显不同且常发生于近端气道，经鳞状上皮化生演变为原位癌。高分化的鳞状细胞癌含有角化珠(keratin pearls)，而低分化的鳞状细胞癌可能角蛋白阳性。显微镜检查显示细胞核大且不规则和核仁大且核染色质粗。细胞呈片状排列，细胞间桥接的出现有诊断意义。

组织学上，腺癌形成腺体并产生粘蛋白。粘蛋白生成可通过粘蛋白胭脂红或过碘酸 - 希夫染色识别。WHO的肺癌分类将腺癌分为入(1)腺泡状、(2)乳头状、(3)支气管肺泡状、(4)粘液分泌型。支气管肺泡癌是一种不同的临床病理类型，似乎从II肺泡细胞起源，可表现为一个孤立的外周结节、多灶性病变或肺炎形，可以从一个肺叶迅速扩散到另一个肺叶。

除T1N0M0期外，其余分期腺癌的预后均较相同分期的鳞状细胞癌更差。

大细胞癌是非小细胞肺癌中最少见的类型。它由核仁突出的大细胞组成，不产生粘蛋白也无细胞间桥接。许多先前大细胞癌的诊断在利用先进的免疫组化染色、电子显微镜和单克隆抗体检查后被确定为低分化的腺癌或鳞状细胞癌。

已确定了一种大细胞癌变异形式；它有神经内分泌特点，被称为大细胞神经内分泌癌。大细胞神经内分泌癌的预后比大细胞癌差。

世界卫生组织(WHO)上皮性肺肿瘤的分类

WHO将上皮性肺肿瘤分为侵袭前病变和侵袭性恶性病变。侵袭前病变包括如下：

鳞状不典型增生/原位癌

不典型腺瘤样增生

弥漫性特发性肺神经内分泌增生

侵袭性恶性病变包括如下：

鳞状细胞癌-变异形式、乳头状、明细胞、小细胞、基底细胞样

小细胞癌-变异形式、复合型小细胞癌

腺癌-腺泡状、乳头状、支气管肺泡状、非黏液(Clara细胞/ II型肺泡细胞)型、粘液性和非粘液混合(Clara细胞/II型肺泡细胞及杯状细胞)型或中间细胞型、实质腺癌伴粘液形成、混合亚型的腺癌、变异形式、分化良好的胚胎性腺癌、粘液(胶质)腺癌、粘液性囊腺癌、印戒细腻腺癌、明细胞腺癌

大细胞癌-变异形式、大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮癌样癌、明细胞癌、大细胞癌横纹肌表型

腺鳞癌

含肉瘤样、多形性或肉瘤性元素的癌-梭形或巨细胞癌、多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤

类癌肿瘤-典型类癌、不典型类癌

唾液腺型癌-粘液表皮类癌、腺样囊性癌、其它类型

未分类

4.15分期

肺癌中最重要的预后指标是病变和淋巴结受累的程度。美国癌症分期和最终结果报告联合委员会(American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting)已建立TNM分期系统，考虑到原发肿瘤扩散的程度、区域淋巴结受累程度、是否存在远处转移(见下表)。[70]TNM分期系统用于除SCLC外的所有肺癌。

AJCC 2010 TNM分期和分组系统

原发肿瘤(T)病变如下：

Tx-原发肿瘤不能评估

T0-无原发肿瘤证据

Tis-原位癌

T1-肿瘤最长径<3 cm，由肺或脏层胸膜包裹，支气管镜检查未发现比叶支气管(不是在主支气管)更近侧侵袭的证据

T1a-肿瘤<2 cm

T1b-肿瘤2-3 cm或更小

T2-肿瘤3-7 cm或更小

T2a-肿瘤2-5 cm或更小

T2b-肿瘤5-7 cm或更小

T3-肿瘤>7 cm或侵袭如下任一：壁层胸膜、胸壁、膈肌、膈神经、纵隔胸膜或心包壁层；或肿瘤位于主支气管(距远端隆突<2 cm但未侵袭隆突)；或与肺不张相关或全肺阻塞性肺炎或患病肺叶单独的肿瘤结节

T4-任何大小的肿瘤侵袭如下：纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突；不同患病肺叶的独立肿瘤。

淋巴结(N)病变如下：

Nx-区域淋巴结无法评估

N0-无区域淋巴结转移

N1-转移至患侧支气管周围和/或患侧肺门淋巴结和肺内淋巴结，包括病变直接累及

N2-转移至患侧纵隔和/或隆凸下淋巴结

N3-转移至对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌淋巴结或锁骨上淋巴结

转移性(M)病变累及如下：

M0-没有转移

M1-远处转移

M1a-对侧肿瘤肺叶的独立的肿瘤结节伴胸膜结节或恶性胸腔积液

M1b-远处转移

按TNM分期，非小细胞肺癌分为4期，进一步细分I-III期为A和B亚型。这些分期具有重要的治疗和预后影响，将在后面讨论。

TNM分期系统的分期分组如下：

0期-TisN0M0

1A期-T1aN0M0/T1bN0M0

1B期-T2aN0M0

IIA期-T2bN0M0/T1aN1M0/T1bN1M0/T1bN1M0/T2aN1M0

IIB期-T2bN1M0/T3N1M0

IIIA期-T1aN2M0/T1bN2M0/T2aN2M0/T3N1M0/T3N2M0/T4N1M0

IIIB期-T1aN3M0/T1bN3M0/T2aN3M0/T2bN3M0/T3N3M0/T4N2M0/T4N3M0

IV期-任意的T, 任意的N, M1a/任意的T, 任意的N, M1b

胸腔或心包积液是M1a，不是T4

对侧肺独立的肿瘤考虑M1a

M1b指远处转移

该主题的完整信息参见肺癌分期的影像学检查和非小细胞肺癌分期的影像学检查。参见肺癌分期-放射学选项，一个重要的图像幻灯片，以帮助确定疾病进程的分期。

4.16特殊人群的辅助检查

中枢神经系统转移、免疫抑制、上腔静脉综合征(SVCS)、Pancoast肿瘤、和/或奥格尔维(Ogilvie)假性肠梗阻的患者可能需要特定的辅助检查，如下所述。若无病理性过程，患者可出院凭处方持续使用止痛药，直至病人的私人医生可安排后续治疗。[71]

中枢神经系统转移且癌症类型已知的患者

可能适合头部CT扫描，伴和不伴对比度增强的肿块显影。获得神经外科会诊。可能需要全脑放疗或手术切除。

头痛和脑水肿可能对地塞米松(10 mg IV)有效。癫痫发作给予抗惊厥药治疗，但有脑转移无癫痫发作史的患者一般不需要抗惊厥药治疗。[72]

免疫抑制患者伴癌症和感染

获取全血细胞计数评估中性粒细胞减少及其它血细胞紊乱。对脱水体征评估其电解质水平。胸片可能只显示细微的浸润。若有腹泻，进行尿液分析和培养、外周血培养、留置导管样品的培养及粪便难辨梭状芽孢杆菌培养。

经验性给予广谱抗生素(如哌拉西林、庆大霉素、第二代或三代头孢菌素)和氨基糖苷类。如果患者有青霉素过敏，换用碳青霉烯类(轻度青霉素过敏者)或氨曲南。

用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗可适当提高嗜中性粒细胞水平。开始G-CSF治疗前应咨询肿瘤科医生。

肺上沟瘤(Pancoast肿瘤)患者

MRI检查肺上沟瘤优于CT扫描。进行肺穿刺活检。若支气管内膜受累可进行支气管镜检查。

上腔静脉综合征(SVCS)患者

肺癌占上腔静脉综合征患者的60-80%。应抬高头部、谨慎补液、补充氧气。利尿剂和糖皮质激素(甲基强的松龙 125 mg IV)可能有助于缓解症状，但它们的作用还不清楚。彻底治疗通常是放疗或化疗和/或腔静脉支架置入术。

奥格尔维(Ogilvie)假性肠梗阻患者

腹部X线摄片显示结肠和小肠大规模扩张，伴或不伴气液平面。检查电解质水平并纠正异常。放置鼻胃管和直肠管。

病人可能需要结肠减压和根本病因的治疗(如肺癌产生的针对肌间神经丛的自身抗体)。对于癌症患者剧烈疼痛和晚期病变，给予阿片类镇痛药。放置鼻饲管和直肠导管可能有助于减轻疼痛。

图 9 非小细胞肺癌的治疗建议和未来治疗的研究方向。

5 治疗

5.1 方法注意事项

非小细胞肺癌(NSCLC)I-IIIA期患者外科手术是首选治疗。[14]此外，患者肺癌切除后有复发高风险，给予辅助化疗。[73]非小细胞肺癌IIIB-IV期通常进行化疗及选择性手术。无法进行手术的患者，放射治疗是一种合理的选择；原发肿瘤切除后的辅助性放射治疗的作用仍有争议。

见下图 9及非小细胞肺癌治疗方案。

由于大多数非小细胞肺癌不能利用现有的治疗方法治愈，熟练姑息治疗的合理应用是治疗的重要组成部分。越来越多的证据支持在晚期NSCLC患者最初诊断后同时提供姑息治疗和标准的肿瘤治疗。[74]例如，一项临床试验发现，转移性NSCLC患者随机到早期姑息治疗组的生活质量更好，并出人意料的是，其中位数生存期较随机分入标准肿瘤治疗组者更长。姑息治疗组抑郁症状也更少，该组患者较少接受积极的临终治疗。[75]

应急处理

应鼓励所有的肺癌患者获得其初级保健医生的后续治疗。在几乎所有情况下，记录所有可能的诊断并与患者讨论。潜在肿瘤的彻底治疗不在急诊科(ED)救治范围。

应急处理基本是对症处理。有上气道阻塞时，患者收入重症监护病房(ICU)，准备气管插管和/或环甲膜切开，获取耳鼻喉科和/或外科会诊进行纤维喉镜或术中气管切开。

若有咯血，补充氧气、进行吸痰。若有即将死亡的威胁，考虑进行双腔气管插管。将病人安置在出血侧胸廓处于停歇体位水平线下方。若有明显的出血，进行动脉血气(ABG)、全血细胞计数(CBC)、(类型和交叉匹型的)凝血功能检查。肺科医生可能需要进行纤维支气管镜检查。除了最轻微出血的患者，收治到重症监护病房。

5.2手术治疗

对所有非小细胞肺癌I和II期的患者，手术切除仍是主要治疗方法，即这些患者未显示纵隔病变或侵袭到局部器官的证据。肺叶切除是首选手术。由经专业训练的外科医生或在高等级医疗中心或一个教学基地完成的手术的结局更好。[8]

肺癌III期病变时手术的作用有争议。(见基于分期的管理。)完全可手术切除的原发肿瘤(即T4N0)患者的预后好于扩散到同侧纵隔或隆突下淋巴结(即N2)，说明超出原发肿瘤的扩散与不良预后相关。肺癌IIIB期或IV期患者几乎从来未能进行手术。

术前评估

术前评估应该包括审慎评估可手术切除性、心肺储备和围手术期风险。高分辨率计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET)扫描对早期肺癌的术前计划有帮助。[76]

作为一般准则，大多数病例术前1秒用力呼气容积(FEV1)>2.5 L可耐受肺切除。FEV1为1.1-2.4 L时，可能耐受肺叶切除术。FEV1<1 L不考虑手术。这些因素进一步受心脏疾病或其他合并症存的影响。

肺叶切除术和肺切除术

标准的手术方法仍为肺叶切除术，这有助于保存肺功能和很好的切除。肺门和其它近端肿瘤可能需要更广泛的手术，包括肺切除，它有显著手术死亡率和长期发病。对这些患者，替代方法如袖状切除可能有价值。[77]

SEER数据库数据的回顾性分析显示，小肺癌(<1 cm)患者肺叶切除和肺段切除后的生存率相似。[78]这需要在随机化III期临床试验验证。

楔形切除/肺段切除

亚叶切除术用于肺功能储备差的患者，且越来越多地结合使用视频辅助的胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)。一个旧的1A期肺癌研究小组试验(Lung cancer strudy group trial)，患者随机化接受标准肺叶切除术与亚叶切除术，提示更高的局部复发率(75%)，和近乎显著的、肿瘤特异性死亡率升高50%的趋势。[79]

但一份1988-2008年SEER数据综述发现，非小细胞肺癌I期、瘤体<=2 cm患者的肺叶切除术优于亚叶切除术的生存优势随时间逐渐减小。至2005-2008年，楔形切除和肺段切除两种方法的生存与肺叶切除术相当。[80]一个CALGB(Cancer and leukemia group B)的III期临床试验，患者随机化接受肺叶切除或IA期病变外周少量的局限切除正进行中，应可使该问题更清晰。[81]

对>74岁的非小细胞肺癌IA期患者，Okami等发现亚叶切除术与标准肺叶切除术后5年生存率无显著差异，尽管亚叶切除术后局部复发率更高。[82]一项Wolf等的研究发现亚叶切除是老年心肺受损患者的一个合理选择。[83]

视频辅助胸腔镜手术(VAST)

视频辅助胸腔镜手术(VATS)是一种微创手术方式，用于诊断性和治疗性肺癌手术。该方法的围手术期发病率和死亡率较低，减少疼痛和住院治疗。

复发率、5年和长期的总体生存率与传统的开放式开胸手术相似。老年患者对该方法的耐受性更好。[84]最后，利用VATS治疗的患者似乎辅助化疗时反应延迟较少和剂量较低。实践指南建议，只要有足够的切除VATS是可行的。[85,86]

纵隔淋巴结清扫术

常规纵隔淋巴结清扫术与淋巴结取样的作用仍有争议。一项大型随机化试验的作者建议，充分的纵隔淋巴结清扫应包括，搜寻并切除右侧肿瘤时的2R、4R、7、8站淋巴结，左侧肿瘤时的4L、5、6、7、8、9站淋巴结。[87]关于这一手术的详细信息，参阅纵隔淋巴结清扫。

术后评估及并发症

手术切除后剩余肺功能的评估使用肺功能检查和放射性核素肺扫描。

一项Allen等的研究评估了美国大城市地区治疗性意图手术的效果。研究发现，大多数手术切除未达到良好质量的手术切除(good quality surgical resection, GQR)的标准。[88]尽管纵隔(2级)淋巴结手术取样最缺乏，1级淋巴结评估也欠佳。对手术实践应进一步研究其指征，以便达到准确分期、预后预测、能否参加临床试验的最低标准。

对术后生活质量的理解有助于外科医生提供肺癌患者有关术后结局的重要信息。一份测量进行肺癌手术患者健康相关生活质量(health-related quality of life, HRQOL)的研究发现，幸存者显示了比一般人群更糟的、有临床意义的呼吸困难、咳嗽、胸痛、和经济问题。[89]

肺切除术围手术期死亡率为6%，肺叶切除术为3%，肺段切除术为1%。这些比例反映了麻醉和手术技巧的改善。

5.3放射治疗

在I期和II期非小细胞肺癌的治疗中，只在无法手术切除时考虑单纯放射治疗，因为有限的肺储备或存在合并症。[2]放疗是不适合手术的肺癌患者治疗的一个合理选择。[3]对无法手术患者使用单纯放疗作为局部治疗与早期非小细胞肺癌(即T1和T2病变)的5年肿瘤特异性生存率13-39%相关。[90]

这个低生存率反映了这些患者的功能状态差，以及这些患者实际病变更晚期的可能性，即使已知临床分期的缺限。使用高剂量分割方案(hyperfractionation schedule)的生存率似有提高，如1.5 Gy，一日3次，连续12天的连续高剂量分割加速放疗(CHART)与传统放疗的30日内60 Gy的方案不同。4年总体生存率分别为18%和12%。

一项Jeremi等的研究评估了高剂量分割方案放疗结局的独立预后因素。[91]研究发现，女性、卡氏评分(Karnofsky performance score, KPS)较低、消瘦不太明显、鳞状细胞癌、分期低、放疗剂量间隔短、治疗可独立预测更好的总体生存期和无进展生存期。年龄不影响总体生存期或无进展生存期。

一份722例因其它疾病服用β受体阻滞剂的非小细胞肺癌放疗的回顾性研究发现，这些患者的总体生存率、无病生存率和无远处转移生存率好于不服用这些药的患者。数据显示服用β受体阻滞剂组的总体生存率改善22%。但局部无进展生存期无改善，这提示β阻滞剂影响转移性肿瘤，而非原发肿瘤。[4,5]

在一项基于老年人群、含10,376例无法手术切除的、不适合化疗的III期非小细胞肺癌患者的研究中，单纯放射治疗(特别是复杂放疗)与生存率显著提高相关。放疗组的中位数总体生存期为9个月(n =6468)，非治疗组为7个月。[92,93]

但这一优势仅见于复杂放疗组，而非中度复杂性放疗患者。此外，放疗患者更可能因肺炎或食管炎住院。

躯体立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)是用于早期肺癌非手术治疗的另一种技术。SBRT利用精确定位的高剂量射线靶向肿瘤，典型地分为1-2个剂量，同时最小化正常组织的毒性。最适合于SBRT患者包括外周淋巴结阴性且肿瘤<5 cm，此类患者禁忌彻底手术。

在一项Timmerman等的II期研究中，不能手术的非小细胞肺癌患者使用SBRT的3年生存率为55.8%(目前管理的该率为20-35%)、更高比例的局部肿瘤控制、中度的治疗相关性发病率。[94]一个日本的大型回顾性分析显示，SBRT治疗患者的剂量>100 Gy时患者的复发率为8.4%，5年总体生存率为70.8%。[95]SBRT的随机化研究正在RTOG(Radiation therapy oncology group)进行。

在Grills等的非随机化研究中，SBRT与更短的总体生存期相关，但复发率和病因特异性死亡率相似。该研究比较了分期为T1-2N0M0又不能进行肺叶切除的非小细胞肺癌患者，因此要么进行楔形切除，要么注定医学上无法手术而采用SBRT。[96]

射频消融(radiofrequency ablation, RFA)也用于外周肿瘤<3 cm、有时只能姑息治疗、不能手术的患者。在一个小的、非随机化前瞻性研究中，I期非小细胞肺癌2年的总体生存率为75%(45-92%)。这可能是手术和传统体外照射都是禁忌的患者的一个治疗选择。[97]

4维规划的计算机断层扫描(4-dimensional computed tomography, 4DCT)可最小化肺癌放疗的目标组织，但4DCT的结果可能不能完全代表患者放疗期间的移动。荷兰研究人员报道，兆伏级电影图像可识别4DCT扫描并非代表性且有助于治疗小病灶的患者。[98]

辅助放疗

原发肿瘤切除后的辅助放疗的作用仍有争议。[99,100]在非小细胞肺癌中放疗降低完全切除(II期和IIIA期)后的局部复发，但未显示可改善生存率。在一项研究中，5年总体生存率实际上变差(30% vs 53%)。一个回顾性SEER分析还显示这一患者群体的存活率较低。

一个使用小剂量、3D规划治疗的III期研究显示，放疗组的5年生存有改善(67% vs 58%)。[101]这一发现还没有被重复出来；因此，目前对I和II期肺癌的术后放疗仅用于切缘阳性的患者，直至进一步完成使用现代放疗规划和辐射方式的临床试验。

5.4全身性化疗

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